As primeiras linhas de defesa do organismo, os macrófagos precisam adaptar sua produção de energia de forma quase instantânea quando detectam um agente patogênico. Uma pesquisa recente, financiada pela FAPESP e realizada em parceria entre a Unicamp e a USP, demonstrou que esse ajuste ocorre muito antes do que a literatura previa, sendo orquestrado pela proteína HIF-1α nas primeiras horas de contato com o microrganismo.
O estudo, publicado na revista Molecular Cell em agosto, descreve um modelo bifásico no qual HIF-1α primeiro impulsiona a glicólise rápida para fornecer ATP imediato, e depois reduz a atividade das mitocôndrias limitando a produção de energia tradicional. Essa sequência temporal garante que os macrófagos disponham de energia suficiente para destruir bactérias, ao mesmo tempo em que evitam um consumo excessivo que poderia gerar inflamação descontrolada.
Mecanismo bifásico controlado por HIF-1α
Na fase inicial – cerca de 6 horas após o estímulo inflamatório – HIF-1α se ativa por meio de um circuito que inclui a proteína Rubicon (RUBCN) e o complexo NOX2 responsável por gerar espécies reativas de oxigênio (ROS). Essa cascata promove a fosforilação de enzimas glicolíticas, redirecionando o fluxo de glicose para a produção rápida de ATP e para a síntese de moléculas sinalizadoras, como as citocinas pro-inflamatórias.
Conforme avança para a segunda fase, aproximadamente 24 horas após a infecção, a produção de óxido nítrico (iNOS) aumenta, inibindo a cadeia respiratória mitocondrial. Nesse estágio, a dependência de Rubicon e NOX2 diminui, evidenciando que HIF-1α continua atuando, mas com um foco diferente: preservar a célula ao suprimir o consumo excessivo de oxigênio e ao modular a resposta inflamatória.
Experimentos in vitro e in vivo que corroboram o modelo
Os autores compararam macrófagos geneticamente modificados para não expressar HIF-1α com células normais, submetendo ambas a estímulos inflamatorios em cultura (in vitro) e a infecções por bactérias em camundongos (in vivo). Análises transcriptômicas e proteômicas realizadas nas janelas de 6 e 24 horas revelaram expressão elevada de genes ligados à glicólise e à produção de ROS na fase precoce, enquanto genes mitocondriais foram suprimidos na fase tardia.
Os modelos animais mostraram que a ausência de HIF-1α compromete significativamente a capacidade de eliminação bacteriana, aumentando a carga microbiana nos pulmões e provocando piora nos sinais de sepse. Esses resultados reforçam a ideia de que a programação metabólica controlada por HIF-1α é essencial para a eficácia antimicrobiana.
Implicações clínicas e perspectiva terapêutica
Com base nesses achados, os pesquisadores sugerem que intervenções que modulam HIF-1α de forma temporal – inibindo-a apenas na fase tardia – poderiam potencializar a resposta inicial contra infecções e, simultaneamente, reduzir a disfunção metabólica que alimenta quadros de inflamação crônica. Terapias já em uso contra tumores, que manipulam HIF-1α, podem servir de ponto de partida para novas estratégias contra sepse, pneumonia bacteriana e outras doenças inflamatórias.
Os números são alarmantes: a sepse gerou 166 milhões de casos e 21,4 milhões de mortes em 2021, correspondendo a 31,5% do total de óbitos globais, conforme estudo publicado na The Lancet Global Health. Portanto, aprimorar o controle temporal de HIF-1α pode representar um avanço significativo na luta contra uma das principais causas de mortalidade mundial.
